9 آوریل 2025- محققان دانشگاه کالیفرنیا لس آنجلس(UCLA) با استفاده از مدل های موشی و داده های ژنتیکی انسانی، یک عامل حیاتی را کشف کرده اند که میزان ایجاد اسکار پس از آسیب کلیه را تعیین می کند. این کشف دانشمندان را به شناسایی یک رویکرد پزشکی دقیق بالقوه برای جلوگیری از پیشرفت بیماری مزمن کلیه سوق داده است.
این مطالعه که در ژورنال Science Translational Medicine منتشر شده است، نقش کلاژن نوع 5 - یک جزء کوچک از بافت اسکار - را در فیبروز کلیه برجسته کرد و نشان داد که چگونه یک درمان تجربی می تواند به جلوگیری از نارسایی کلیه در افراد پرخطر کمک کند.
بیماری مزمن کلیه یک بیماری پیشرونده است که می تواند به دلیل دیابت، فشار خون بالا و سنگ کلیه، در میان سایر علل ایجاد شود. این بیماری بیش از یک نفر از هر هفت بزرگسال در ایالات متحده و 800 میلیون نفر در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار می دهد. با پیشرفت بیماری، فیبروز بیش از حد یا تجمع بافت اسکار، توانایی کلیه ها را در فیلتر کردن سموم از خون و جذب مجدد آب مختل می کند و اغلب منجر به نارسایی کلیه می شود. در حال حاضر هیچ درمانی وجود ندارد که مستقیماً این فرآیند را هدف قرار دهد یا معکوس کند و بیماران را ملزم به انجام دیالیز یا پیوند عضو می کند.
دکتر Arjun Deb، نویسنده ی ارشد این مطالعه و عضو مرکز پزشکی ترمیمی و تحقیقات سلول‌های بنیادی الی و ادیت براد در UCLA، گفت: فیبروز یا اسکار، یکی از قوی ترین پیش بینی کننده های نارسایی کلیه است، اما هنوز مشخص نیست که چرا برخی افراد نسبت به دیگران دچار اسکار کلیوی گسترده تری می شوند. یافته های ما نشان می دهد که تفاوت در بیان کلاژن نوع ۵ به توضیح این تنوع کمک می کند و آزمایش بیان این ژن یا پروتئین می تواند افراد در معرض خطر بیشتر را شناسایی کند.
چگونه کلاژن نوع ۵ شدت اسکار را تعیین می کند
در یک مطالعه قبلی با تمرکز بر آسیب قلبی، دکتر Deb و همکارانش کشف کردند که موش هایی که توانایی تولید کلاژن نوع ۵ را ندارند، پس از حمله قلبی دچار اسکار گسترده تری می شوند.
برای تعیین اینکه آیا همین مکانیسم ها به آسیب کلیوی منجر می شوند، دکتر Deb و تیمش شروع به تجزیه و تحلیل داده های بانک زیستی بریتانیا کردند- یک مطالعه طولانی مدت که بیش از ۱.۵ میلیون نفر را ردیابی کرده است. آنها کشف کردند که بیان Col5a1، ژن کد کننده ی کلاژن نوع ۵، به شدت با خطر ابتلا به بیماری مزمن کلیه در طول یک دهه مرتبط است. دکتر Deb، گفت: «این به ما سرنخی داد که در انسان، بیان Col5a1 می تواند به عنوان یک نشانگر زیستی برای شناسایی افرادی که احتمال بیشتری برای پیشرفت به نارسایی کلیه دارند، مورد استفاده قرار گیرد».
یک سری آزمایش در مدل های موش این یافته ها را تأیید کرد: موش‌هایی با Col5a1 کم، فیبروز شدیدتری را تجربه کردند و پس از آسیب کلیوی، سریع تر به نارسایی کلیه مبتلا شدند. همانند انسان ها، کلاژن نوع ۵ نقش مهمی در حفظ ساختار و عملکرد بافت اسکار ایفا می کرد. دکتر Deb توضیح داد که الیاف کلاژن مانند نخ هایی هستند که یک تکه پارچه را در کنار هم نگه می دارند.
وی گفت: «کلاژن‌ها ماهیت فیبریلی دارند و به بافت اسکار استحکام می بخشند. نحوه چیدمان الیاف بسیار مهم است. کلاژن نوع ۵ تضمین می کند که بافت اسکار به طور تصادفی بافته نشده باشد - بلکه ساختار یافته و پایدار باشد. بدون وجود کلاژن نوع ۵، بدن تشخیص می دهد که بافت اسکار به شکلی ضعیف تر و نامنظم تر تشکیل شده است. این وضعیت باعث فعال شدن گیرنده‌های اینتگرین های αvβ3 در سلول های فیبروبلاست می شود، که این سلول‌ها با تشخیص ضعف بافت، واکنش نشان داده و بافت اسکار بیشتری تولید می کنند. این چرخه ی فیبروز بیش از حد، به وخامت عملکرد کلیه و در نهایت به نارسایی کلیه منجر می شود.
یک رویکرد پزشکی دقیق: مسدود کردن اینتگرین αvβ3
با تشخیص اینکه فعالیت بیش از حد اینتگرین باعث فیبروز در حیواناتی با کلاژن نوع ۵ کاهش یافته می شود، این تیم به دنبال راهی برای مسدود کردن این مسیر بود. آنها یک راه حل بالقوه با استفاده از Cilengitide، دارویی که سیگنالینگ اینتگرین را مختل می‌کند، یافتند.
داروی Cilengitide، که در ابتدا به عنوان یک درمان ضد سرطان توسعه داده شد، از طریق آزمایشات بالینی پیشرفت کرد و ایمن شناخته شد، اما در نهایت در برابر سرطان مؤثر نبود.
این تیم دریافت که درمان حیواناتی با کلاژن نوع ۵ کاهش یافته، با Cilengitide به طور قابل توجهی فیبروز کلیه را کاهش داده و پیشرفت بیماری را کند می کند. نکته ی قابل توجه این است که این دارو هیچ تاثیری در موش‌هایی با بیان طبیعی Col5a1 نداشت و این امر پتانسیل آن را به عنوان یک درمان هدفمند برای افرادی که در معرض خطر پیشرفت سریع بیماری هستند، برجسته می کند.
دکتر Deb، گفت: " با توجه به این که این دارو قبلاً توسط FDA ایمن تلقی شده بود، این فرصتی هیجان انگیز برای استفاده ی بالقوه از این دارو برای یک مورد کاملاً متفاوت است."
تبدیل یافته‌ها به کاربرد بالینی
تیم دکتر Deb، اکنون در تلاش است تا یک آزمایش خون برای اندازه‌گیری سطح Col5a1 در بیماران انسانی مبتلا به بیماری مزمن کلیه ایجاد کند تا یک آستانه بالینی برای شناسایی افراد در معرض خطر ایجاد کند. در صورت تأیید، این بیومارکر می تواند برای هدایت تصمیمات درمانی مورد استفاده قرار گیرد و بیمارانی را که می توانند از این روش هدفمند برای کند کردن پیشرفت بیماری بهره مند شوند، شناسایی کند.
دکتر Deb، گفت: "بیماری مزمن کلیه، یک بازه زمانی طولانی برای مداخله ارائه می دهد و شما به یک رویکرد پزشکی دقیق نیاز دارید تا مشخص کنید چه کسی احتمالاً پیشرفت بیماری را تسریع کرده و به درمان های جایگزینی کلیه نیاز دارد. ما می توانیم از یک آزمایش خون ساده برای اندازه گیری سطح کلاژن نوع 5 استفاده کنیم و افرادی را که می توانند به طور بالقوه از این دارو بهره مند شوند، شناسایی کنیم."
فراتر از بیماری مزمن کلیه، محققان همچنین در حال بررسی این موضوع هستند که آیا همین مکانیسم ها در فیبروز کبد و رگ های خونی، که در آنها ایجاد اسکار عامل اصلی بیماری است، نقش دارند یا خیر.
استفاده از Cilengitide در انسان به عنوان درمانی برای ایجاد اسکار بیش از حد آزمایش نشده است و توسط سازمان غذا و دارو به عنوان درمانی ایمن و مؤثر برای این استفاده تأیید نشده است. این رویکرد درمانی جدید تحت پوشش یک درخواست ثبت اختراع است که توسط گروه توسعه فناوری UCLA به نمایندگی از هیئت مدیره دانشگاه کالیفرنیا ثبت شده است.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20250409/UCLA-study-identifies-key-protein-driving-kidney-scarring.aspx